ACECLOFENAC: THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID MẠNH

ACECLOFENAC: THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID MẠNH

Tóm tắt

Điều trị đau luôn là vấn đề nan giải, vì vậy mà các thầy thuốc luôn tìm kiếm các thuốc hiệu quả và an toàn.

Cho dù đã có các thuốc có đuôi coxibs như celecoxib, rofecoxib là nhóm thuốc giảm đau và chống viêm mới ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2, hiện nay vẫn tiếp tục bàn cãi về độ an toàn trên hệ tim mạch vì các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mới mắc các biến cố tim mạch do uống nhóm coxibs tăng lên. Do vậy cần có một thuốc vừa hiệu quả cao như thuốc kháng viêm không steroid (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug: NSAID) cổ điển vừa ít tác hại lên đường dạ dày-ruột như thuốc ức chế chọn lọc Cox-2 và không có tác dụng bất lợi trên hệ tim mạch.

Aceclofenac chứng tỏ có tác dụng giảm đau và chống viêm như indomethacin và diclofenac; nhờ tính ức chế thiên về Cox-2 nên nó an toàn hơn các NSAID về tác dụng lên hệ tiêu hoá và tim mạch. Vì vậy, aceclofenac có lẽ là thuốc lựa chọn điều trị đau tốt hơn các loại khác.

Giới thiệu 

Đau là triệu chứng của vài dạng rối loạn chức năng do quá trình viêm gây ra. Tổ chức Y tế Thế giới điều tra thấy 1/5 người lớn bị đau do các bệnh lý mạn tính nhưng không phải do ung thư mà phần lớn là đau lưng, đầu, khớp và chi. Hơn 15% dân số bị chứng đau hành hạ, ví dụ thoái hoá khớp và tỷ lệ mới mắc đau ở người già cao hơn và sẽ tiếp tục tăng do người già trên thế giới ngày càng nhiều.

Đau là cảm giác có tính đặc trưng, mang đặc điểm sinh lý thần kinh, do các kích thích độc hại gây ra. Sherrington, trong định nghĩa có tính cổ điển của mình, thêm thành phần phản ứng của đau tức là “thành phần tâm thần của phản xạ bảo vệ khẩn thiết”. Như vậy, định nghĩa này cho thấy đau cũng có giá trị kéo dài thời gian sống của con người. Hai loại đau chính là đau nông và đau sâu. Một vài thụ thể đau trong cơ thể có lẽ là thụ thể hoá học gồm nội tiết tố như bradykinin, các dạng prostaglandin, có thể khơi mào triệu chứng đau. Thuốc có thể thay đổi tình trạng đau thông qua ba đường (tiếp nhận đau, nhận biết đau và phản ứng đau): (1) bước đầu tiên là có thể ngăn chặn được tiếp nhận đau ngoại biên tại các đầu mút thần kinh bằng các thuốc giảm đau không gây nghiện và gây tê tại chỗ; (2) đường thứ hai có thể làm thay đổi được là nhận biết đau tại hệ thần kinh trung ương bằng các thuốc giảm đau không và có gây nghiện và (3) đường thứ ba có thể ảnh hưởng được là phản ứng đau.

Cơ chế đau và phản ứng viêm

Prostaglandin liên quan đáp ứng viêm, sinh ra tại chỗ viêm, là thụ thể nhận cảm đau nhạy cảm đối với các hoạt động của các hoá chất trung gian khác, có mặt trong quá trình viêm cấp hoặc mạn và gián tiếp gây các triệu chứng viêm như phù và đau.

Phospholipases, cyclooxygenases xúc tác để phân tử oxygen gắn vào acid arachidonic (do màng tế bào tiết ra) tạo ra đầu tiên là endoperoxide intermediate prostaglandin G2. Cũng chính những enzyme này xúc tác để giáng phân các prostaglandin thành PGH2. Prostaglandin H2 sau đó phản ứng với một số enzyme khác (còn gọi là isomerase) để tạo ra các prostaglandin hoặc thromboxane.

Vai trò của NSAID trong đau

Thuốc kháng viêm không steroid đóng vai trò quan trọng trong điều trị triệu chứng thoái hoá khớp, viêm khớp dạng thấp, viêm cộït sống cứng khớp và các chứng đau cấp khác. Nói chung, NSAID có hoạt tính chống viêm và giảm đau nhờ ức chế cyclooxygenase, dẫn đến ngăn sản xuất prostaglandin từ acid arachidonic. Có vài NSAID ức chế leukotriene thông qua ức chế lipooxygenase.

ACECLOFENAC

Aceclofenac là dẫn xuất phenyl acetic acid có tác dụng lên nhiều hoá chất trung gian viêm khác nhau, chứa > 99,0% và < 101,0 % 2-[[2-[2-[(2, 6-dichlorophenyl) amino] phenyl] acetyl] oxy] acetic acid.

Thuốc bột màu trắng, giảm đau và chống viêm hiệu quả và dung nạp tốt, dùng trong nhiều chứng đau khác nhau. Các phân tử O2 phản ứng, vốn đóng vai trò trong tổn thương khớp, giảm sau 15 ngày điều trị và kéo dài đồng thời giữ nguyên nồng độ đến ngày thứ 180 ở nhóm 41 người khoẻ mạnh không điều trị.

Mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính

Chưa nghiên cứu kỹ mối quan hệ giữa cấu rúc và hoạt tính. Dường như chức năng của nhóm hai o-chloro là đẩy vòng anilino-phenyl ra khỏi mặt phẳng của phần phenylacetic acid và hiệu ứng vặn xoắn này đóng vai trò quan trọng trong kết nối NSAID với vị trí hoạt động của enzym ecyclooxygenase.

Dược lý học

Aceclofenac ức chế tổng hợp prostaglandin, là thuốc ức chế mạnh enzyme cyclooxygenase. Thuốc ức chế tổng hợp cytokine viêm interleukin (IL)-1, yếu tố hoại tử mô và prostaglandin E2 (PGE2) và cũng có tác dụng lên các phân tử dính ở bạch cầu trung tính ái toan. Trên cơ thể sống, thí nghiệm cho thấy thuốc ức chế cyclooxygenase (Cox)-1 và 2 nhưng chọn lọc trên Cox-2.

Aceclofenac kích thích tổng hợp mô sụn nhờ tính năng ức chế hoạt động IL-1. Thử nghiệm trên cơ thể sống cho thấy thuốc kích thích tổng hợp glycosaminoglycan tại sụn người bị thoái hoá khớp, kích thích tổng hợp chất đối kháng thụ thể IL-1 ở tế bào sụn khớp còn 4'-hydroxyacelofenac có tác dụng bảo vệ sụn là nhờ ức chế IL-1 mediated promatrix metalloproteinase và ngăn phóng thích proteoglycan.

Aceclofenac có tác dụng: (1) giảm đau và cải thiện biên độ khớp ở người thoái hoá khớp gối, (2) giảm viêm, đau và giảm cứng khớp buổi sáng ở bệnh nhân viêm đa khớp dạng thấp và (3) giảm thời gian cứng khớp buổi sáng và mức độ đau kèm theo dễ cử động cột sống ở người viêm cột sống cứng khớp.

DƯỢC LỰC HỌC

Aceclofenac hấp thu nhanh và hoàn toàn sau uống, nồng độ huyết thanh đạt tối đa sau 1-3 giờ và gắn với protein nhiều (7,99%). Thức ăn chỉ làm giảm tốc độ chứ không làm thay đổi mức độ hấp thu. Nồng độ huyết tương aceclofenac xấp xỉ hai lần trong dịch khớp ở bệnh nhân đau gối và tràn dịch ổ khớp. Aceclofenac chuyển hoá thành chất chính là 4'-hydroxyaceclofenac và còn lại là 5-hydroxyaceclofenac, 4'-hydroxydiclofenac, diclofenac và 5-hydroxydiclofenac. Thuốc bài tiết chính qua thận 70%-80% dưới dạng glucuronides và qua phân 20%. Thời gian bán thải là 4 giờ.

Tương tác thuốc

Aceclofenac làm tăng nồng độ huyết tương lithium, digoxin và methotrexate, tăng hoạt tính chất thuốc chống đông, ức chế hoạt tính thuốc lợi tiểu, tăng độc tính thận của cyclosporin và làm người bệnh dễ bị co giật khi dùng chung với nhóm quinolone. Hơn nữa, glucose máu có thể tăng hoặc giảm, tuy hiếm gặp do dùng cùng lúc aceclofenac và thuốc trị đái tháo đường. Nếu uống aceclofenac cùng lúc với các NSAID hoặc corticosteroid thì có thể tăng biến cố bất lợi.

Phản ứng bất lợi

Aceclofenac dung nạp tốt, các phản ứng bất lợi thì ít, hồi phục và chủ yếu ở dạ dày-ruột: khó tiêu (7,5%), đau bụng (6,2%), buồn nôn (1,5%), tiêu chảy (1,5%), đầy hơi (0,8%), viêm dạ dày (0,6%), táo bón (0,5%), nôn (0,5%), loét lợi (0,1%) và viêm tuỵ (0,1%). Các phản ứng bất lợi khác là xây sẫm (1%), chóng mặt (0,3%) và hiếm khi bị tê hoặc rung cơ.

Mặc dù aceclofenac gây phản ứng bất lợi trên hệ tiêu hoá tương đương các NSAID nhưng ít bị ngừng hơn có ý nghĩa thống kê khi so với ketoprofen và tenoxicam.

Liều và cách dùng

Thông thường là 100 mg, uống hai lần mỗi ngày vào sáng và tối. Không cần chỉnh liều khi suy thận nhẹ nhưng cần thận trọng giống như khi dùng các NSAID khác.

Aceclofenac ức chế Cox cân bằng

Aceclofenac không cho sản xuất PGE2 bằng cách ức chế cyclo-oxygenase (Cox)-1 và Cox-2 sau khi chuyển hoá thành 4'-hydroxyaceclofenac và diclofenac trong tế bào ở tế bào ổ khớp viêm và các tế bào viêm khác.

Tuy nhiên, xét nghiệm máu cho thấy cả phức hợp thuốc ban đầu và 4'-hydroxyaceclofenac đều ức chế Cox-2 (tác dụng trên Cox-1 ít hơn). Giá trị IC50 của Cox-1 và Cox-2 lần lượt > 100 và 0,8 đối với aceclofenac và > 100 và 36 đối với 4'-hydroxyaceclofenac.

Aceclofenac ức chế chọn lọc Cox-2 với tỷ lệ IC50 (Cox-2: Cox-1) là 0,26, và rơi vào khoảng tỷ lệ IC50 0,7 và 0,12 đối với thuốc ức chế Cox-2 celeCoxib và rofeCoxib trong nghiên cứu khác. Các dữ liệu mới đây cho thấây aceclofenac có tỷ lệ IC50 Cox-1: Cox-2 cao nhất trong số các thuốc rofeCoxib, celeCoxib, nimesulide, diclofenac và tenoxicam.

Aceclofenac có thể ngăn thoái hoá mô liên kết tại khớp trong viêm khớp dạng thấp và thoái hoá khớp và đây là NSAID duy nhất có đặc tính này.

Hiệu quả lâm sàng của aceclofenac

Trong các thử nghiệm lớn thời gian 2-6 tháng, aceclofenac giảm đau và cải thiện chức năng cũng như vận động có ý nghĩa so với lúc chưa dùng thuốc ở bệnh nhân thoái hoá khớp, viêm khớp dạng thấp và viêm cột sống cứng khớp cũng như giảm phản ứng viêm trong viêm khớp dạng thấp. Không có so sánh đối đầu giữa aceclofenac và coxibs về hiệu quả cũng như mức dung nạp.

Aceclofenac trong thoái hoá khớp

Ở thoái hoá khớp gối, aceclofenac giảm đau, giảm độ nặng và cải thiện chức năng giống diclofenac, piroxicam và naproxen.

Aceclofenac trong viêm khớp dạng thấp

Mức độ chống viêm và giảm đau ngang ngửa ketoprofen, indomethacin, tenoxicam và diclofenac. Nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên trên 169- 261 bệnh nhân uống aceclofenac (100 mg, 2 lần/ngày, 3 - 6 tháng) cho thấy thuốc giảm có ý nghĩa so với ban đầu tình trạng viêm khớp, đau, cứng khớp buổi sáng và mức co nắm tay.

Aceclofenac trong viêm cột sống cứng khớp

Mọi tác dụng giống indomethacin, naproxen or tenoxicam với thử nghiệm cho 104 - 308 bệnh nhân uống aceclofenac (100 mg, 2 lần/ngày, 3 - 6 tháng).

Aceclofenac trong đau răng

Hiệu quả giảm đau liều duy nhất aceclofenac ở bệnh nhân đau răng vừa đến nặng và trong nhổ răng hàm thứ ba bị chẹnand với các liều 50, 100 và 150 mg đều cho thấy thuốc tốt hơn giả dược và hiệu quả trong nha khoa.

Aceclofenac trong đau sau mổ

Aceclofenac 100 mg tốt hơn paracetamol 650 mg trong giảm đau sau rạch âm hộ đặc biệt sau uống 3 - 5 giờ.

Aceclofenac trong thống kinh

Thử nghiệm không so sánh 1338 phụ nữ bị thống kinh trong 3 ngày đầu, 2 kỳ kinh liên tiếp.

Aceclofenac trong đau lưng cấp

Aceclofenac (150 mg tiêm bắp 2 ngày, sau đó uống 100 mg, 2 lần/ngày) trội hơn diclofenac trong nghiên cứu giảm triệu chứng cơ năng 7 ngày ở 100 bệnh nhân đau lưng cấp. Aceclofenac 100 mg 2 lần/ngày làm giảm đau thắt lưng ở thử nghiệm không so sánh với 67 bệnh nhân.

Aceclofenac trong chấn thương cơ xương

Aceclofenac 100 mg 2 lần/ngày làm giảm triệu chứng dù chỉ mới thử nghiệm không so sánh.

Aceclofenac trong đau khớp gối

Thử nghiệm mù đôi đối chứng aceclofenac với diclofenac ở 40 bệnh nhân bị đau gối cấp và mạn cho thấy khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

Kết luận 

Aceclofenac trội hơn các NSAID nhờ tác dụng chọn lọc Cox-2, dung nạp tốt, ít kích ứng dạ dày ruột và cải thiện độ an toàn trên hệ tim mạch khi so với các thuốc ức chế chọn lọc Cox-2 khác. Thuốc làm tăng tổng hợp mô sụn và bảo vệ tế bào sụn, chống lại quá trình chết theo chương trình. Aceclofenac tác dụng nhanh hơn và mạnh hơn các NSAID khác. Thuốc tác động hiệu quả lên độ kết dính của bạch cầu đa nhân trung tính trong nội mô góp phần giảm phản ứng viêm. Aceclofenac chống viêm tốt, ức chế prostaglandin E2 cổ điển, giảm một vài cytokine như interleukin và yếu tố hoại tử mô và thuốc cũng ức chế sản xuất gốc oxygen hoạt độngvà ảnh hưởng lên độ dính của các tế bào tẩy trắng răng. Vì vậy, aceclofenac có lẽ là thuốc lựa chọn điều trị đau tốt hơn các loại khác.

BIBLIOGRAPHY

1. JAMA,1998, 8(7); 280(2); 147-51.
2. Barar, F.S.K., Essential of Pharmacotherapeutics, 2000; 117-119.
3. Drugs, 1996; 52 supp., 5 : 13-23.
4. British Pharmacopoeia, 1998i; I, 33-34.
5. Agents Actions, 1994; 41 : 171-8.
6. Curr. Med. Res. Opin., 2002; 18(3) : 146-53.
7. Clin Pharmacol Ther., 2003; 74(3) : 222 - 35.
8. Br. J. Pharmacol., 2000; 171(7) : 1413-21.
9. New Engl. J. Med., 2001; 345 : 433 - 42.

10,Eur. J. Pharmacol., 1997; 329 : 181-7.

11. Am. J. Med., 2001; 110 : 28-32.
12. Gastroenterology, 1999; 117 : 776-83.
13. Am. J. Gastroenterol, 2001; 96 : 1019-27.
14. The Merck Manual, 16th Ed., 1992.
15. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999; 289 : 676-81.
16. Thoái hoá khớp Cartilage, 2000; 8 Suppl B : 27.
17. Proceedings of the European League Against Rheumatism, 2001; 13 : 16.
18. Inflam. Res., 2000; 49 : 133-138.
19. Drugs, 2001; 61(9) : 1354.

20, Curr. Ther. Res. Clin. Exp., 1988; 43(5) : 900-2.

21. Drug Invest, 1990; 2(2) : 132 - 6.
22. Curr. Ther. Res. Clin. Exp., 1988; 43(5) : 900-2.
23. Clin. Trials J., 1988; 25(4) : 244-53.
24. Curr. Ther. Res. Clin. Exp., 1990; 47 : 605-11.
25. Drug Exp. Clin. Res., 1989; 15 : 47-51.
26. Drug Exp. Clin. Res., 1988; 14 : 491-4.
27. Rev. Bras. Med., 1999; 56(3) : 169-73.
28. Acta Ther., 1994; 20 (1-2) : 33-45.
29. Rev. Bras. Med., 1999; 56 (1/2) : 60-4.

30, Rev. Bras. Med., 1998; 55 (1/2) : 63-9 

31. Rev. Bras. Med., 1997; 54 (8) : 687.
32. Inflammation, 2002, 26(3) : 139-42.
33. J. Rheumatol., 1996; 23(4) : 723-9.

Theo Gopal Garg, Deependra Singh, Swarnlata Saraf and S. Saraf. Aceclofenac: A Potent Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug. Wednesday, 17 May 2006  Prof. S. Saraf. [http://www.pharmainfo.net/exclusive/reviews/aceclofenac:_a_potent_non-steroidal_anti-inflammatory_drug/]

(Nguồn: http://ykhoanet.azurewebsites.net/NCKH/bsdaoduyan/aceclofenac.htm)