Rx Thuốc này chỉ dùng theo đơn thuốc
Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng
Để xa tầm tay trẻ em
Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc

Linagliptin 5 mg

Viên nén bao phim

Hộp 3 vỉ x 10 viên

LinaAPC được chỉ định ở người lớn bị đái tháo đường typ 2 như để bổ sung vào chế độ ăn và luyện tập thể dục để cải thiện việc kiểm soát đường huyết:

• Đơn trị liệu: Khi metformin không thích hợp do không dung nạp, hoặc chống chỉ định do suy thận.
• Điều trị phối hợp: Dùng phối hợp với các thuốc khác để điều trị bệnh đái tháo đường, bao gồm insulin khi những thuốc này không kiểm soát đường huyết đầy đủ.

Liều dùng
Liều dùng của linagliptin là 5 mg/ ngày. Khi dùng thêm linagliptin với metformin thì liều dùng của metformin được duy trì và linagliptin được sử dùng đồng thời. 
Khi linagliptin được dùng đồng thời với một thuốc sulphonylurea hoặc với insulin, thì nên xem xét dùng sulphonylurea hoặc insulin ở liều thấp để giảm nguy cơ hạ đường huyết.
Những đối tượng đặc biệt
Bệnh nhân suy thận: không cần chỉnh liều của linagliptin.
Bệnh nhân suy gan
Các nghiên cứu dược động học cho thấy không cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân suy gan nhưng đang thiếu kinh nghiệm lâm sàng đối với những bệnh nhân này.
Người già
Không cần điều chỉnh liều theo tuổi.
Tuy nhiên, kinh nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân trên 80 tuổi đang hạn chế nên cần thận khi điều trị cho những bệnh nhân này.
Trẻ em
Độ an toàn và hiệu quả của linagliptin ở trẻ em và thanh thiếu niên hiện chưa được thiết lập. Không có sẵn dữ liệu.
Cách dùng
Thuốc có thể dùng kèm hoặc không kèm với thức ăn ở bất kỳ thời gian nào trong ngày. Nếu bệnh nhân quên dùng một liều thuốc, thì nên dùng ngay khi nhớ ra. Không nên dùng liều gấp đôi trong cùng ngày.

Quá mẫn cảm với linagliptin hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Nói chung
Không nên dùng linagliptin cho bệnh nhân đái tháo đường typ 1 hoặc điều trị chứng nhiễm toan xeton do đái tháo đường.
Hạ đường máu
Linagliptin riêng lẻ gây hạ đường huyết với tỷ lệ tương đương với giả dược.
Trong các thử nghiệm lâm sàng của linagliptin khi dùng phối hợp với những thuốc không biết có gây hạ đường máu hay không (metformin), tỷ lệ hạ đường huyết được báo cáo với linagliptin tương tự như ở bệnh nhân dùng giả dược.
Khi dùng thêm linagliptin với một thuốc sulfonylurea (dùng với metformin), tỷ lệ hạ đường huyết ở nhóm này cao hơn so với nhóm dùng giả dược.
Các thuốc sulphonylurea và insulin được biết là gây hạ đường huyết. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng linagliptin kết hợp với sulphonylurea và/ hoặc insulin và có thể phải xem xét đến việc giảm liều sulphonylurea hoặc insulin.
Viêm tụy cấp
Sử dụng các chất ức chế DPP-4 gắn liền với nguy cơ phát triển viêm tụy cấp. Theo kinh nghiệm sau khi đưa linagliptin ra thị trường, đã có báo cáo tự phát về các phản ứng phụ của viêm tụy cấp. Cần thông báo cho bệnh nhân về các triệu chứng đặc trưng của viêm tụy cấp. Nếu nghi ngờ bị viêm tụy, thì nên ngừng dùng LinaAPC; Nếu được xác định là bị viêm tụy cấp, thì không nên bắt đầu lại LinaAPC. Cần thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử viêm tụy.
Bệnh da bóng nước tự miễn
Đã có báo cáo về bệnh da bóng nước tự miễn ở những bệnh nhân đang dùng linagliptin sau khi đưa ra thị thường. Nếu nghi ngờ bị bệnh da bóng nước tự miễn thì nên ngừng dùng LinaAPC.

Tóm tắt độ an toàn.
Phân tích tổng hợp các thử nghiệm có đối chứng với giả dược, tỷ lệ các tác dụng phụ nói chung ở bệnh nhân điều trị với giả dược tương tự như ở bệnh nhân điều trị với linagliptin 5 mg (63,4% so với 59,1%). Việc ngừng điều trị do các tác dụng phụ ở nhóm điều trị với giả dược cao hơn nhóm điều trị với linagliptin 5 mg (4,3% so với 3,4%).
Phản ứng phụ thường gặp nhất là "hạ đường huyết" khi dùng phối hợp 3 chất với nhau, linagliptin + metformin + sulphonylurea là 14,8% so với nhóm dùng giả dược là 7,6%.
Trong các nghiên cứu có đối chứng với giả dược, 4,9% bệnh nhân bị “hạ đường huyết” do phản ứng phụ của linagliptin. Trong số này có 4,0% là nhẹ và 0,9% ở mức trung bình và 0,1% là bị ở mức độ nặng. Viêm tụy được báo cáo nhiều hơn ở những bệnh nhân ngẫu nhiên dùng linagliptin (7 người trên 6.580 bệnh nhân dùng linagliptin so với 2 người trên 4.383 bệnh nhân dùng giả dược).
Bảng liệt kê các tác dụng phụ
Do ảnh hưởng của phương pháp điều trị tới các tác dụng phụ (ví dụ: hạ đường máu), các tác dụng phụ được phân tích và trình bày dựa trên phác đồ điều trị tương ứng (đơn trị liệu, dùng với metformin, dùng với metformin + sulphonylurea, và với insulin).
Các nghiên cứu có đối chứng với giả dược khi linagliptin được dùng như sau:

• Đơn trị liệu với thời gian điều trị ngắn lên tới 4 tuần.
• Điều trị liệu với thời gian ≥ 12 tuần.
• Dùng với metformin.
• Dùng với metformin + sulphonylurea.
• Dùng với metformin và empagliflozin.
• Dùng với insulin kèm hoặc không kèm với metformin.

Các phản ứng phụ được liệt kê theo tỷ lệ gặp tuyệt đối. Các tỷ lệ gặp được định nghĩa như sau:

• a: rất thường gặp (≥ 1/10), 
• b: thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), 
• c: ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), 
• d: hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), 
• e: không rõ.

Bảng 1: Các phản ứng phụ được báo cáo trên bệnh nhân được dùng 5 mg linagliptin mỗi ngày, dùng đơn trị liệu hoặc phối hợp (tỷ lệ gặp được xác định từ việc phân tích tổng hợp các thử nghiệm có đối chứng với giả dược) trên lâm sàng và sau khi đưa thuốc ra thị trường.

Cơ quan	Các phản ứng phụ theo chế độ điều trị
Phản ứng phụ	(1)	(2)	(3)	(4)	(5)
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng
Viêm mũi họng	c	c	e	c	e
Hệ miễn dịch
Quá mẫn cảm	c	c	c	c	e
Chuyển hóa và dinh dưỡng
Hạ đường huyết			a
Hô hấp, ngực và trung thất
Ho	c	c	e	c	e
Hiệu tiêu hóa
Viêm tụy	e	e	e	c	e
Táo bón				c
Da và mô dưới da
Phù mạch*	d
Mề day*	d
Phát ban*	c
Bệnh da bóng nước tự miễn*	e
Xét nghiệm
Tăng amylase	d	c	c	e	c
Tăng lipase**	b	b	b	b	b

(1) Linagliptin đơn trị liệu.
(2) Linagliptin + Metformin.
(3) Linagliptin + Metformin + Sulfonylurea.
(4) Linagliptin + Insulin.
(5) Linagliptin + Metformin + Empagliflozin.
*Dựa vào kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường.
** Dựa vào sự tăng lipase > 3 lần ULN trên các thử nghiệm lâm sàng.
Hướng dẫn xử trí tác dụng không mong muốn
Không có hướng dẫn cụ thể về xử trí tác dụng không mong muốn. Nếu gặp phải các tác dụng không mong muốn nên ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…)

Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai
Việc sử dụng linagliptin cho phụ nữ có thai chưa được nghiên cứu. Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác dụng có hại trực tiếp hay gián tiếp nào đối với độc tính sinh sản. Vì lý do thận trọng, nên tránh dùng linagliptin trong thai kỳ.
Sử dụng thuốc cho phụ nữ cho con bú
Dữ liệu dược động học trên động vật đã cho thấy linagliptin/ các chất chuyển hóa của nó được bài tiết vào sữa. Nguy cơ cho trẻ bú sữa mẹ là không thể loại trừ. Việc quyết định nên ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng linagliptin được dựa trên lợi ích của sữa mẹ đối với trẻ và lợi ích của việc điều trị cho người mẹ.

Linagliptin không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, bệnh nhân nên được cảnh báo về nguy cơ hạ đường máu, đặc biệt khi dùng kết hợp với sulphonylurea và/ hoặc insulin.

Đánh giá tương tác thuốc trên in vitro
Linagliptin là chất cạnh tranh yếu và là chất ức chế dựa trên cơ chế ở mức yếu đến trung bình đối với CYP isozym CYP3A4, nhưng không ức chế các isozym CYP khác. Nó không phải là chất gây cảm ứng của các CYP isozym.
Linagliptin là một chất nền P-glycoprotein và ức chế vận chuyển digoxin qua trung gian P-glycoprotein với hoạt lực thấp. Dựa trên các kết quả này và những nghiên cứu tương tác thuốc trên in vivo, linagliptin được xem là ít gây tương tác với các cơ chất P-gp khác.
Đánh giá tương tác thuốc trên in vivo
Ảnh hưởng của các thuốc khác tới linagliptin.
Dữ liệu lâm sàng được mô tả dưới đây cho thấy nguy cơ các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng do phối hợp thuốc là thấp.
Rifampicin: Sử dụng đồng thời đa liều linagliptin 5 mg với rifampicin, một chất cảm ứng mạnh đối với P-glycoprotein và CYP3A4, dẫn đến giảm AUC và C_max của linagliptin ở trạng thái ổn định lần lượt là 39,6% và 43,8%, và giảm khoảng 30% sự ức chế DPP-4 ở nồng độ đáy. Do đó, hiệu lực đầy đủ của linagliptin khi kết hợp với một chất gây cảm ứng mạnh P-gp có thể không đạt được, đặc biệt là khi dùng dài hạn. Sự dụng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng mạnh đối với P-glycoprotein và CYP3A4 khác như carbamazepin, phenobarbital và phenytoin chưa được nghiên cứu.
Ritonavir: Dùng đồng thời một liều đơn đường uống 5 mg linagliptin và đa liều 200 mg đường uống ritonavir, một chất có khả năng ức chế P-glycoprotein và CYP3A4, gây tăng AUC và C_max của linagliptin tương ứng lên 2 lần và 3 lần. Các nồng độ không gắn kết, thường dưới 1% mức liều điều trị của linagliptin, tăng gấp 4-5 lần sau khi dùng đồng thời với ritonavir. Sự mô phỏng về nồng độ linagliptin trong huyết tương ở trạng thái ổn định khi có và không có sử dụng ritonavir cho thấy sự tăng nồng độ thuốc không đi kèm với tăng tích lũy. Những thay đổi này trong dược động học của linagliptin không được cho là có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Do vậy, các tương tác có ý nghĩa lâm sàng không được dự đoán cho các chất ức chế P-glycoprotein/ CYP3A4 khác.
Metformin: Ở người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng đồng thời liều metformin 850 mg ba lần một ngày với liều linagliptin 10 mg một lần/ ngày không làm ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến dược động học của linagliptin hoặc metformin.
Sulphonylurea: Dược động học ở trạng thái ổn định khi dùng liều 5 mg linagliptin không bị thay đổi khi dùng cùng với một liều đơn 1,75 mg glibenclamid (glyburid).
Ảnh hưởng của linagliptin tới thuốc khác
Dữ liệu lâm sàng miêu tả dưới đây cho thấy linagliptin không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đến dược động học của metformin, glibenclamid, simvastatin, warfarin, digoxin hoặc các thuốc tránh thai đường uống, điều này cung cấp bằng chứng in vivo cho thấy xu hướng ít gây tương tác thuốc với các cơ chất của CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glycoprotein và chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT).
Metformin: Sử dụng đồng thời đa liều 10 mg linagliptin với 850 mg metformin, một chất nền OCT, không làm ảnh hưởng đến dược động học của metformin. Do đó, linagliptin không phải là một chất ức chế vận chuyển qua trung gian OCT.
Sulphonylurea: Sử dụng đồng thời đa liều linagliptin 5 mg dùng bằng đường uống với liều đơn 1,75 mg glibenclamid (glyburid) làm giảm 14% của cả AUC và C_max của glibenclamid. Bởi vì glibenclamid được chuyển hóa chủ yếu bằng CYP2C9, những dữ liệu này cũng cho thấy linagliptin không phải là chất ức chế CYP2C9. Các tương tác có ý nghĩa lâm sàng sẽ không được mong đợi với các sulfonylurea khác (ví dụ glipizid, tolbutamid, và glimepirid), như glibenclamid, được loại trừ chủ yếu bởi CYP2C9.
Digoxin: Sử dụng đa liều linagliptin 5 mg với đa liều 0,25 mg digoxin không có ảnh hưởng đến dược động học của digoxin ở người tình nguyện khỏe mạnh. Do đó, linagliptin không phải là một chất ức chế sự vận chuyển qua trung gian P-glycoprotein trong in vivo.
Warfarin: Dùng đa liều hàng ngày linagliptin 5 mg không làm thay đổi dược động học của S(-) hoặc R(+) warfarin, một cơ chất CYP2C9, khi dùng liều đơn.
Simvastatin: Dùng đa liều hàng ngày linagliptin có ảnh hưởng tối thiểu đến dược động học ở trạng thái ổn định của simvastatin, một cơ chất CYP3A4 nhạy cảm ở người tình nguyện khỏe mạnh. Sau khi dùng 10 mg linagliptin (trên ngưỡng điều trị) đồng thời với 40 mg simvastatin mỗi ngày trong 6 ngày, AUC huyết tương của simvastatin tăng 34% và C_max huyết tương tăng 10%.
Thuốc tránh thai đường uống: Sử dụng đồng thời với 5 mg linagliptin không làm thay đổi dược động học ở trạng thái ổn định của levonorgestrel hoặc ethilylestradiol.

Triệu chứng
Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ở những đối tượng khỏe mạnh, liều đơn linagliptin lên tới 600 mg (tương đương với 120 lần liều dùng khuyến cáo) đã được dung nạp tốt. Không có kinh nghiệm với liều trên 600 mg ở người.
Điều trị
Trong trường hợp dùng thuốc quá liều, thì nên sử dụng các biện pháp hỗ trợ thông thường, ví dụ như loại thuốc chưa được hấp thu ra khỏi đường tiêu hóa, giám sát lâm sàng và tiến hành các phép đo lâm sàng nếu cần.

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30^oC. Tránh ánh sáng trực tiếp và nơi ẩm ướt.